Острая миелоидная лейкемия

По каким протоколам лечат детей?

Если посмотреть на все виды лейкоз‎ов у детей и подростков, то острые миелоидные лейкозы занимают второе место, почти 20% (на первом месте стоят острые лимфобластные лейкозы, ОЛЛ). А среди всех форм рака у детей и подростков ОМЛ занимают около 4,2 %.

По статистике в Германии в Детском Раковом Регистре (г. Майнц) ежегодно регистрируется около 80 детей и подростков в возрасте от 0 до 14 лет с диагнозом ОМЛ. А общее количество заболевших в возрасте до полных 18 лет ежегодно составляет примерно 100 человек.

Заболеть ОМЛ можно в любом возрасте. Чаще всего болеют пожилые люди. У детей и подростков острый миелобластный лейкоз наиболее часто встречается у грудных детей и детей до двух лет. А мальчики болеют немного чаще, чем девочки.

Никто точно не знает, почему дети заболевают острым миелоидным лейкозом (ОМЛ). Известно, что ребёнок заболевает, когда ещё не созревшая миелоидная клетка‎ начинает злокачественно изменяться. С этих повреждений начинается генетическая мутация клетки.

Но чаще всего остаётся непонятным, почему произошли генетические изменения, и почему одни дети с такими изменениями заболели, а другие — нет. Сегодня учёные говорят о том, что если одновременно совпали несколько генетических изменений, то возникает лейкоз.

Также определённое влияние на то, что начинается лейкоз, могут оказывать радиация‎ и рентгеновское излучение‎, некоторые химические вещества и медикаменты, привычки родителей (курение или чрезмерное употребление алкоголя), а также определённые вирус‎ы. Однако, у большинства детей невозможно точно понять, что именно послужило причиной болезни.

В Германии почти всех детей и подростков с острым миелоидным лейкозом (ОМЛ) лечат по стандартизированным протоколам. В Германии такие программы/ протоколы лечения называются исследования оптимизации терапии‎. Немецкие протоколы, или исследования оптимизации терапии, — это клинические исследования, они строго контролируются.

Их цель – не только лечить заболевших детей по самым современным разработкам, но и одновременно увеличивать эффективность лечения. Когда работают такие исследовательские протоколы, это значит, что одновременно лечат детей и исследуют конкретную форму рака. Поэтому в итоге появляются новые подходы к лечению. Так как в таких протоколах работает много клиник и лечебных центров, то у специалистов принято говорить о «мультицентровых» исследованиях.

Те дети, которые не проходят лечение по исследовательскому протоколу, либо потому, что в этот момент времени новый исследовательский протокол ещё не открылся, либо ребёнок не проходил по критериям, которые являются обязательными для включения в такой протокол, попадают в лечебный регистр. Принципиально они получают лечение по терапевтическим рекомендациям из центрального исследовательского офиса по конкрентной форме рака. То есть дети получают наиболее оптимальные схемы лечения, которые имеются на данный момент времени.

Острая миелоидная лейкемия

Сегодня в Германии работают следующие исследовательские протоколы и лечебные регистры по лечению ОМЛ у детей и подростков (как правило, с международным участием):

  • Исследовательский протокол AML-BFM 2012: это международный мультицентровый исследовательский протокол по лечению ОМЛ у детей и подростков (до 18 лет) (первичные пациенты). В этот протокол не попадают дети с острым промиелоцитарным лейкозом (ОПЛ), дети с синдромом Дауна и/или дети с транзиторно миелопролиферативным синдромом. Этот новый протокол был открыт 31.12.20014 г. Он является преемником предыдущего исследовательского протокола AML-BFM 2004, который был закрыт в 2012 г. По этому исследовательскому протоколу работают многочисленные детские клиники и детские онкологические центры по всей Германии, а также клиники Швейцарии, Австрии, Чешской Республики и Словакии.
  • Лечебный регистр AML-BFM 2012: в этот регистр попадают все дети и подростки (до 18 лет) с ОМЛ, которых не лечат по актуальному протоколу. Этот регистр открылся в 2012 году, когда был закрыт протокол AML-BFM 2004, а новый протокол ещё не открылся (AML-BFM 2012; см. абзац выше). А дети, которые впервые заболели ОМЛ, должны были получать наиболее оптимальные схемы лечения в зависимости от диагноза. Сегодня, если дети не проходят по критериям, которые являются обязательными для включения в протокол AML-BFM 2012, они попадают в этот лечебный регистр. Кроме того в этот регистр включаются дети и подростки с синдромом Дауна и те дети с ОМЛ, которые ранее проходили лечение по регистру ML-DS 2006. Сюда же попадают новорожденные с синдромом Дауна, у которых нашли так называемый транзиторно миелопролиферативный синдром (также можно встретить другое название так называемое преходящее миелопролиферативное расстройство. В классификации ВОЗ принято сокращение TMD [transient myeloproliferative disorder]. Это такая болезнь, которая очень часто позже переходит в миелоидный лейкоз). Раньше эти дети лечились по протоколу TMD Prävention 2007, который недавно был закрыт. Но терапевтические рекомендации для детей с ОМЛ и с синдромом Дауна, или для детей с ОМЛ и с TMD не поменялись.
  • Лечебный регистр AML SCT-BFM 2007: до января 2016 года работал международный мультицентровый исследовательский протокол AML SCT-BFM 2007 по лечению ОМЛ у детей, подростков и молодых взрослых, у которых по определённым причинам (рецидив, нет ответа/плохой ответ на стандартную терапию) показана трансплантация стволовых клеток. В этот протокол брали пациентов в возрасте до 21 года. В феврале 2016 года для новых пациентов протокол был закрыт. Поэтому для них летом 2016 года открыли лечебный регистр AML SCT-BFM 2007. Всех детей продолжают лечить по терапевтическим рекомендациям центрального исследовательского офиса, то есть закрывшегося протокола, до тех пор, пока не откроется новый протокол.
  • Для детей и подростков с рецидивом болезни или с резистентной формой ОМЛ (врачи также могут говорить о рефрактерной форме, то есть когда болезнь не поддаётся или плохо поддаётся лечению) нет утвёрждённого протокола (за исключением протокола по трансплантации стволовых клеток, который мы назвали выше). Но для них работает международный регистр AML Relapsed 2009. В этот регистр попадают все дети и подростки (до 18 лет). Их лечат по терапевтическим рекомендациям, которые были составлены по результатам завершённого исследовательского противорецидивного протокола Relapsed AML 2001/01. Новый исследовательский противорецидивный протокол Relapsed AML 2010 начнёт работать в 2017 году.

Обращаем внимание: Центральный исследовательский офис протокола AML SCT-BFM и регистра AML SCT-BFM 2007 находится в отделении детской онкологии и гематологии медицинского Университета города Ганновера. Руководителем является профессор, доктор медицины Мартин Зауэр. За все остальные исследовательские протоколы и лечебные регистры отвечает центральный исследовательский офис в университетской клинике г. Эссен. Руководителем является профессор, доктор медицины Дирк Райнхардт.

Симптомы

Преобладающие симптомы, проявляющиеся при миелолейкозе, определяются стадией (степенью тяжести) заболевания.

Доброкачественный миелоидный лейкоз на начальной стадии не сопровождается выраженной симптоматикой и нередко обнаруживается случайно, в ходе сопутствующего диагностирования.

Акселеративная стадия проявляется:

  • Потерей аппетита.
  • Похудением.
  • Повышенной температурой.
  • Упадком сил.
  • Одышкой.
  • Учащёнными кровотечениями.
  • Побледнением кожи.
  • Гематомами.
  • Обострениями воспалительных заболеваний носоглотки.
  • Нагноениями повреждений кожных покровов (царапин, ран).
  • Болезненными ощущениями в ногах, позвоночнике.
  • Вынужденной ограниченностью двигательной активности, изменениями походки.
  • Увеличением небных миндалин.
  • Припухлостью десен.
  • Повышением числа лейкоцитов, концентрации мочевой кислоты в крови.

Для терминальной стадии миелолейкоза характерно стремительное развитие симптоматики, ухудшение самочувствия, развитие необратимых патологических процессов.

Симптоматика миелолейкоза дополняется:

  • Многочисленными кровоизлияниями.
  • Интенсификацией потоотделения.
  • Стремительной потерей веса.
  • Ноющими костными, суставными болями различной интенсивности.
  • Повышением температуры до 38-39 градусов.
  • Ознобом.
  • Увеличением селезёнки, печени.
  • Частыми обострениями инфекционных недугов.
  • Анемией, снижением концентрации тромбоцитов, появлением миелоцитов, миелобластов в крови.
  • Формированием некротических зон на слизистых оболочках.
  • Увеличением лимфоузлов.
  • Сбоями в функционировании зрительной системы.
  • Головными болями.

Терминальная стадия миелолейкоза сопровождается бластным кризом, повышенным риском смертельного исхода.

Хроническая стадия имеет наибольшую продолжительность (в среднем – около 3-4 лет) среди всех стадий недуга. Клиническая картина миелолейкоза преимущественно размыта и не вызывает опасений у пациента. С течением времени заболевания симптомы усугубляются, совпадая с проявлениями острой формы.

Ключевая особенность хронического миелоидного лейкоза заключается в более низкой скорости развития симптоматики и осложнений по сравнению со стремительно прогрессирующей острой формой.

Молекулярно-генетические и клинические признаки ОМЛ, разделяющие больных на благоприятную и неблагоприятную прогностические группы

Цитогенетические маркеры

Молекулярные маркеры

Клинические факторы

Благоприятные прогностические факторы:

t(15;17), (t(8;21)(q22;q22); inv(16)(p13.1q22) или t(16;16)(p13.1;q22)

Мутированный CEBPA (биаллельная мутация),

мутированный NPM1 без FLT3-ITD при нормальном кариотипе

Негативные маркеры МРБ

Неблагоприятные прогностические факторы:

inv(3)(q21q26.2) или t(3;3)(q21;q26.2);

t(9;22),

t(6;9)(p23;q34);

t(v;11)(v;q23);

-5 или del(5q);

-7;

аберрации (17р);

комплексный кариотип, моносомный кариотип

Увеличена экспрессия Evi1;

MLL-реаранжировки;

FLT3-ITD-мутация;

DNMT3A-мутация;

С-KIT-мутация (для t(8;21); inv(16))

BAALC-экспрессия

ERG-экспрессия

MN1-экспрессия

WT1-полиморфизм

BCR-ABL-позитивность

Вторичный ОМЛ

Старший возраст (40—60 лет), для inv(16) старше 35 лет

Гиперлейкоцитоз ({amp}gt;100х10^9/л для любого варианта, для t(8;21) — {amp}gt;20х10^9/л)

М0-вариант по FAB

Экспрессия CD34 на бластных клетках

Экстрамедуллярные поражения (особенно, кожа)

Отсутствие ремиссии после первого курса

Перситенция маркеров МРБ

Острый миелоидный лейкоз называется также, острым миелобластным лейкозом и острым нелимфобластным лейкозом. ОМЛ развивается тогда, когда возникает дефект ДНК в незрелых клетках костного мозга. Точная причина ОМЛ неизвестна. ОМЛ проявляется в любом возрасте и является наиболее частой формой острого лейкоза у взрослых.

ОМЛ вызывает неконтролируемый рост «бластных», то есть незрелых, клеток крови и костного мозга, которые не могут нормально функционировать. Пациенты с ОМЛ имеют пониженное количество зрелых клеток крови всех типов: эритроцитов, тромбоцитов и лейкоцитов. В зависимости от типа клеток, на которые болезнь главным образом воздействует, ОМЛ делится на несколько видов.

https://www.youtube.com/watch?v=VlHuuTOhVr8

Лечение

Лекарственная терапия (химиотерапия)

Пациенты с ОМЛ почти всегда получают химиотерапию, которая начинается сразу после установления диагноза. Цель такого лечения, называемого индукционной терапией, добиться ремиссии и восстановить нормальное кроветворение. Ремиссия острого лейкоза – это нивелирование патологических проявлений процесса под воздействием противолейкозной терапии.

На стадии терапии индукции обычно используются следующие препараты: даунорубицин и цитарабин. Такая химиотерапия очень интенсивна и влияет не только на злокачественные, но и на здоровые клетки крови, в результате чего пациенты, получающие индукционную терапию, могут страдать от различных побочных эффектов, таких как тошнота, слабость, повышенная чувствительность инфекциям.

У большинства пациентов в течение нескольких недель после индукционной терапии восстанавливается нормальное кроветворение, и констатируется ремиссия ОМЛ. В этот момент принимается решение о применении того или иного метода дальнейшего лечения. Это может быть продолжение химиотерапии с целью консолидации (закрепления) ремиссии, направленное на более полное уничтожению лейкозных клеток и поддерживающая терапия. Другой метод лечения – проведение аллогенной трансплантации костного мозга.

Острая миелоидная лейкемия

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

В качестве источника гемопоэтических стволовых клеток (незрелые клетки — предшественницы кроветворения, из которых в впоследствии развиваются три типа клеток крови: лейкоциты, эритроциты и тромбоциты), в настоящее время, используют костный мозг, пуповинную кровь или периферическую кровь донора. Какой бы источник не использовался, стволовые клетки вводятся в организм пациента после проведения высокодозной химиотерапии или лучевой терапии, призванной полностью уничтожить лейкозные клетки больного.

Предтрансплантационная химиотерапия уничтожает также иммунную систему пациента, которую вводимые клетки донора должны восстановить.Аллогенная трансплантация требует наличия родственного или неродственного донора, гистосовместимого с пациентом по системе HLA. В качестве родственного донора обычно выступает родной брат или сестра.

Если родственного донора не найдено, врач проводит поиск в базах данных Российских и/или Зарубежных Регистров доноров. Независимо от того, родственный или неродственный донор найден, процедура трансплантации одна и та же: производится забор гемопоэтических стволовых клеток донора, которые затем внутривенно вводятся пациенту.

Когда ребёнок заболевает ОМЛ, то это значит, что в организме произошла мутация (злокачественное изменение) незрелых миелоидных клеток [клетка‎]. Когда мы говорим о незрелых клетках, мы имеем в виду стволовые клетки‎ в системе кроветворения. Их ещё называют гемопоэтические стволовые клетки‎. Именно из них (в зависимости от типа стволовой клетки) начинают вырастать определённые виды лейкоцитов (гранулоцит‎ы, моноцит‎ы), эритроциты или тромбоциты.

Когда ребёнок заболевает ОМЛ, то чаще всего ломаются незрелые клетки-предшественники белых клеток крови. Эти клетки называются миелобласты. Хотя в принципе сломаться может любая клетка-родоначальница абсолютно всех миелоидных клеток. Например, могут мутировать клетки-предшественники, из которых потом созревают красные клетки крови и тромбоциты, или вообще могут мутировать общие клетки-родоначальники.

Злокачественная мутация может произойти абсолютно с любым типом клетки. Кроме того клетка-предшественник может мутировать в абсолютно любой момент своего роста (созревания). Именно поэтому существует много разных форм ОМЛ (например, миелобластный лейкоз, монобластный лейкоз, эритробластный лейкоз, мегакариоцитарный лейкоз, также бывают смешанные формы).

До недавнего времени ОМЛ было принято делить на восемь основных форм – в зависимости от того, какая клетка-предшественник мутировала в лейкозную. Сегодня специалисты смотрят на генетические [генетический‎] мутации, которые есть в раковых клетках. И в зависимости от этого говорят об определённой форме лейкоза.

Важно знать: бывают разные формы или подварианты ОМЛ. Между собой они могут сильно отличаться. Болезнь может протекать совершенно по-другому и шансы на выздоровление (на языке специалистов — прогноз) тоже разные. Когда врачи решают, как именно они будут лечить больного ребёнка, они обязательно учитывают все различия и специфику.

Первые симптом‎ы, с которых начинается лейкоз (ОМЛ), чаще всего появляются буквально за несколько недель. Это происходит потому, что лейкозные клетки начинают заполнять костный мозг‎, а также другие органы и ткани в организме. Раковые клетки продолжают делиться в костном мозге, не встречая никаких препятствий. Поэтому костный мозг больше не может «выпускать» нормальные клетки крови в нужном количестве.

Поэтому чаще всего, что замечают родители у заболевшего ОМЛ ребёнка, это общие симптомы болезненного состояния. Дети вялые, бледные (анемия‎) и не хотят играть. Такое болезненное состояние происходит из-за того, что ребёнку не хватает эритроцитов. А именно они переносят кислород ко всем клеткам организма.

Из-за того, что ребёнку начинает не хватать здоровых белых клеток крови (например, лимфоцит‎ов и гранулоцит‎ов), его организм больше не может нормально бороться с разными возбудителями болезней. У него начинаются инфекции (инфекция‎), часто с высокой температурой. А из-за того, что становится мало тромбоцитов, которые отвечают за быстрое свёртывание крови‎, у ребёнка могут высыпать как бы точечные кровоизлияния на коже и начинают кровоточить слизистые оболочки.

Чем больше в организме становится лейкозных клеток, то меняются не только показатели в анализах крови. У детей появляются новые жалобы, когда раковые клетки попадают в разные органы. Например, когда лейкозные клетки продолжают расти в полостях костей и в костном мозге, то у детей прежде всего начинают болеть руки и ноги. Боли могут быть такими сильными, что малыши вообще перестают ходить и просятся на руки.

Список литературы

алло-ТГСК — трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток

алло-ТКМ — трансплантация аллогенного костного мозга

ауто-ТГСК – трансплантация аутологичных стволовых гемопоэтических клеток

ауто-ТКМ — трансплантация аутологичного костного мозга

БЛРС – бетта-лактамазы расширенного спектра

ВДЦ – высокие дозы цитарабина

ВИЧ – вирус иммунодефицита человека

ВОЗ – Всемирная организация здравоохранения

ДНК – дезоксирибонуклеиновая кислота

ЖКТ – желудочно-кишечный тракт

Лечение миелоидного лейкоза

ИА — инвазивный аспергиллез

КМ – костный мозг

КТ — компьютерной томографии

ЛДГ — лактатдегидрогеназа

МДС — миелодиспластический синдром

gemob_rr1.jpg

МДЦ — малые дозы цитарабина

МОБ — минимальная остаточная болезнь

МП — меркаптопурин

МПЗ – миелопролиферативное заболевание

МРБ — минимальная резидуальная болезнь

Острая миелоидная лейкемия

МС — миелоидная саркома

ОЛ — острый лейкоз

ОЛЛ — острый лимфобластный лейкоз

ОМЛ – острый миелоидный лейкоз

ПР — полная ремиссия

ПЦР – полимеразная цепная реакция

РКИ – рандомизированное клиническое исследование

РНК – рибонуклеиновая кислота

leyk_13.jpg

РТПХ – реакция «трансплантат против хозяина»

ТКМ — трансплантация костного мозга

УЗИ — ультразвукового исследование

ХТ — химиотерапии

ЦМВ — цитомегаловирус

Острый миелолейкоз

ЭКГ — электрокардиографии

Эхо-КГ — эхо-электрокардиографии

FAB классификация – французско-американско-британская классификация

FISH — флюоресцентная in situ гибридизация

NCCN — Национальная общественная противораковая сеть

  1. Программное лечение заболеваний системы крови, под ред. Савченко В.Г. М.: Практика; 2012: 155—245.

  2. Савченко В.Г., Паровичникова Е.Н. Глава «Острые лейкозы» в книге «Клиническая онкогематология», под ред. Волковой М.А., М.: Медицина; 2001: 156-207.

  3. Swerdlow S., Campo E., Yarris N.L. et al., eds. WHO classification of tumors of hematopoietic and lymphoid tissues. Geneva: WHO PRESS; 2008: 110—55.

  4. D?hner H., Estey E.H., Amadori S., Appelbaum F.R., B?chner T., Burnett A.K., et al.; European LeukemiaNet. Diagnosis and management of acute myeloid leukemia in adults: recommendations from an international expert panel, on behalf of the European LeukemiaNet. Blood. 2010; 115(3): 453—74. doi: 10.1182/blood-2009-07-235358.

  5. National Comprehensive Cancer Network (NCCN) GUIDELINES FOR AML TREATMENT Version 2.2013. http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/aml.pdf

Термины и определения

Полной ремиссией (ПР) острого миелоидного лейкоза (ОМЛ) принято называть то состояние кроветворной ткани, при котором в пунктате костного мозга обнаруживается 5% и менее бластных клеток при нормальном соотношении всех ростков кроветворения, при количестве нейтрофилов в периферической крови более 1,0 х 109/л, при количестве тромбоцитов более или равном 100 х 109/л, при отсутствии экстрамедуллярных очагов лейкемического роста. Указанные показатели должны сохраняться в стабильном состоянии в течение 1 месяца и более.

Резистентная форма ОМЛ по мнению большинства российских экспертов констатируется при отсутствии полной ремиссии после завершения двух курсов индукционной терапии.

Ранняя смерть – смерть больного в период индукционной терапии (1—2 курса).

Рецидив ОМЛ констатируется при обнаружении в пунктате костного мозга более 5% бластных клеток.

Минимальной резидуальной болезнью (МРБ), или минимальной остаточной болезнью (МОБ) называют небольшую популяцию опухолевых клеток, которая не может быть зафиксирована с помощью светового микроскопа, но обнаруживается более тонкими методами исследования, выявляющими 1 лейкемическую клетку на 104-6 исследуемых.

Цитогенетическая ремиссия – это полная клинико-гематологическая ремиссия, при этом цитогенетическими методами не выявляются исходные аномалии кариотипа; кариотип должен быть нормальным.

Цитогенетический рецидив острого лейкоза (ОЛ) констатируется при наличии в пунктате костного мозга митозов с хромосомными аберрациями, обнаруживается в дебюте заболевания на фоне сохраняющейся клинико-гематологической ремиссии.

Молекулярная ремиссия – это полная клинико-гематологическая ремиссия при отсутствии исходно определявшихся методом ПЦР молекулярных маркеров ОЛ (дважды проведенный анализ).

Молекулярный рецидив – появление исходно определявшихся молекулярных маркеров ОЛ в двух повторных анализах (проведенных с коротким интервалом времени) на фоне сохраняющейся клинико-гематологической ремиссии.

Трансплантация костного мозга (ТКМ) — под этим термином объединены трансплантация гемопоэтических стволовых клеток костного мозга периферической крови, пуповинной (плацентарной) крови.

Общая выживаемость. Для построения кривой общей выживаемости анализируют временные параметры всех больных, включенных в исследование. Точкой отсчета является день начала терапии. Событием считается только смерть больного от любой причины (ранняя летальность, смерть в период ремиссии от любой причины, смерть в период рецидива).

Безрецидивная выживаемость. При построении кривой безрецидивной выживаемости учитывают данные только тех больных, у которых была достигнута полная ремиссия. Точкой отсчета считается дата достижения полной ремиссии. Событиями считаются рецидив и смерть от любой причины (в период консолидации или поддерживающего лечения, от рецидива, в период ремиссии от другой причины, например, суицида).

Вероятность сохранения полной ремиссии (обратное от вероятности развития рецидива). При построении кривой вероятности сохранения полной ремиссии учитываются данные только о тех больных, у которых достигнута полная ремиссия. При этом точкой отсчета служит дата достижения полной ремиссии. Событием считается только рецидив заболевания. Цензурируют всех больных, кто жив в полной ремиссии в момент проведения анализа.

Бессобытийная выживаемость. Этот показатель оценивает выживаемость всех больных, включенных в анализ, с момента начала терапии.

Индукция ремиссии. Период начального лечения, целью которого является максимально быстрое и существенное сокращение опухолевой массы и достижение полной ремиссии, называется периодом (обычно 1-2 курса). Именно в этот период на фоне применения цитостатических средств количество лейкемических клеток в костном мозге уменьшается примерно в 100 раз, т.е. в момент констатации полной ремиссии в костном мозге морфологически определяется менее 5% опухолевых клеток.

Консолидация ремиссии. Вторым этапом терапии ОЛ — закрепление достигнутого противоопухолевого эффекта (обычно 1—2 курса). В настоящее время в большинстве случаев консолидация является наиболее агрессивным и высокодозным этапом при лечении ОЛ. Задачей этого периода является по возможности еще большее уменьшение числа остающихся после индукции лейкемических клеток.

Противорецидивное или поддерживающее лечение. Продолжение цитостатического воздействия в меньших дозах, чем в период индукции ремиссии, на возможно остающийся опухолевый клон.

Профилактика или, при необходимости, лечение нейролейкемии. Принципиальным этапом при лечении некоторых вариантов ОЛ (лимфобластных, промиелоцитарных, миеломоно- и монобластных) являются. Этот этап распределяется на все периоды программного лечения — индукцию ремиссии, консолидацию и поддерживающее лечение.

Резистентная форма ОЛ по мнению большинства российских экспертов констатируется при отсутствии полной ремиссии после завершения двух курсов индукционной терапии.

Важно отметить, что по международным критериям резистентность при ОМЛ можно оценивать лишь через 7 дней после завершения курса полихимиотерапии. Если больной умирает в течение курса химиотерапии (ХТ) и в течение 7 дней после него, определить, резистентная у него форма лейкоза или нет, нельзя, и больных относят к категории неудач в лечении как неопределенный исход.

1) аплазия — смерть больного, пережившего после окончания курса ХТ 7 дней, в период миелотоксического агранулоцитоза и аплазии кроветворной ткани, доказанной пункцией костного мозга; 2) неопределенность эффекта – а) смерть больного в течение 7 дней после завершения ХТ; б) смерть больного в период проведения курса ХТ;

Острый миелоидный лейкоз – это клональное опухолевое заболевание кроветворной ткани, связанное с мутацией в клетке-предшественнице гемопоэза, следствием которой становится блок дифференцировки и бесконтрольная пролиферация незрелых миелоидных клеток [1, 2].

Острые миелоидные лейкозы

Если в истории болезни (анамнез‎) и после наружного осмотра [наружный осмотр‎] у педиатра есть подозрение на острый лейкоз, то сначала врачу нужно посмотреть на результаты развёрнутого анализа крови.

Если по анализам крови подозрение на лейкоз усиливается, то для подтверждения диагноза у ребёнка обязательно надо делать анализ костного мозга (костномозговая пункция***‎). Для этого, а также для других дополнительных исследований врач направляет ребёнка в клинику, которая специализируется на лечении рака и болезней крови у детей и подростков (клиника детской онкологии и гематологии).

Острая миелоидная лейкемия

По анализам крови и костного мозга можно точно сказать, заболел ли ребёнок лейкозом, и если да – то каким именно видом лейкоза. Такие лабораторные исследования как цитоморфологический‎, иммунологический‎ и генетический‎ анализ дают информацию не только о том, какой именно вид лейкоза у ребёнка (например, это ОМЛ или ОЛЛ). Более того, по результатам этих исследований врачи могут точно сказать, какой именно вариант ОМЛ они нашли у ребёнка.

Без этого невозможно точно спланировать терапию. Как показывает практика лечения болезни, разные варианты ОМЛ отличаются друг от друга на клеточном и молекулярном (молекулярный‎) уровне. При этом сама болезнь протекает у детей совершенно по-разному. Также есть разница в том, насколько высоки шансы на выздоровление (прогноз) и насколько конкретный вид лейкоза чувствителен к терапии.

Как только диагноз ОМЛ подтвердили, то прежде чем составлять план лечения, специалистам надо знать, успели лейкозные клетки уйти в другие органы, например, в головной мозг, печень, селезёнку, лимфатические узлы‎, в кожу или в кости. Или лейкозные клетки растут пока только в костном мозге. Более точную информацию дают такие методы диагностики по снимкам (визуальная диагностика) как ультразвуковое‎ исследование (УЗИ), и рентген‎овское.

Также, чтобы узнать, ушла ли болезнь в центральную нервную систему (то есть в головной и спинной мозг), берут пробу спинномозговой жидкости (люмбальная пункция‎). Её исследуют специалисты и ищут там лейкозные клетки.

Перед лечением у ребёнка проверяют, как работает сердце (выполняется электрокардиограмма‎, ЭКГ и эхокардиограмма‎, ЭхоКГ) и как работает головной мозг (выполняется электроэнцефалограмма‎, ЭЭГ). Также специалисты делают много лабораторной диагностики, проверяя общее состояние работы организма. То есть они смотрят, как лейкоз, возможно, повлиял на работу некоторых органов (например, как у ребёнка работают почки или печень).

Когда врачи знают, какие анализы были у ребёнка до лечения, они могут лучше понимать те изменения, которые могут произойти в организме во время лечения, а значит они могут лучше оценивать ситуацию в целом. Учитывая, что во время лечения, возможно, придётся делать переливание крови‎, у ребёнка обязательно заранее устанавливают группу крови [группа крови‎].

Если врач подозревает, что у ребёнка острый миелоидный лейкоз (ОМЛ), либо анализы уже подтверждают этот диагноз, то ребёнка максимально быстро направляют в клинику, которая специализируется на лечении рака у детей (детский онкологический центр/ клиника детской онкологии и гематологии). В таких клиниках собраны специалисты высочайшей квалификации (врачи и другой медицинский персонал), которые специализируются именно на лечении разных форм рака у детей и подростков. Они работают по самым современным программам терапии (протоколам).

В этих больницах врачи разного профиля входят в рабочие группы, которые всегда находятся в тесном контакте. Вместе они составляют планы лечения, обсуждают и ведут своих пациентов. Программы терапии регулярно усовершенствуются. Их цель – вылечить ребёнка в максимально щадящем режиме, то есть с минимальными побочными осложнениями и отдалёнными последствиями.

Основным видом лечения детей с острым миелоидным лейкозом (ОМЛ) являются курсы интенсивной химиотерапии. Химиотерапия — это лечение препаратами, которые блокируют рост клеток (специалисты называют такие препараты цитостатик‎и). Как правило, один такой препарат не может убить все опухолевые клетки. Поэтому врачи работают с комбинациями из разных цитостатиков, которые по-разному действуют на раковые клетки (когда специалисты говорят о курсах полихимиотерапии, то это и есть комбинации цитостатиков). И таким образом можно максимально эффективно бороться с лейкозными клетками.

Особые схемы химиотерапии: дети с синдромом Дауна синдром Дауна‎ получают менее интенсивные курсы химиотерапии, чем все остальные. Дети с острым промиелоцитарным лейкозом (это вариант острого миелоидного лейкоза, его сокращённо называют ОПЛ, также принято международное обозначение М3) вообще могут не получать курсы химиотерапии.

Иногда кроме химиотерапии детям необходимо облучениеЦНС‎ (специалисты говорят в этом случае о краниальном облучении, то есть об облучении головного мозга). Те дети, у которых болезнь с самого начала лечения никак на него не реагировала и не отвечала, или у которых после лечения болезнь вернулась (врачи в этом случае говорят о рецидиве), другим вариантом лечения могут быть курсы высокодозной химиотерапии [высокодозная химиотерапия‎]. И сразу после этого делают трансплантацию костного мозга (трансплантация стволовых клеток).

Цель лечения – по возможности полностью убить лейкозные клетки во всём организме, чтобы костный мозг‎ снова смог заработать как кроветворный орган. Дополнительно, чтобы избежать осложнений во время лечения, дети кроме основной терапии получают вспомогательное лечение (специалисты могут говорить о поддерживающем лечении, также они используют термин сопроводительная терапия). Так называемая сопроводительная терапия‎ занимает важное место в плане лечения детей с ОМЛ.

представляют гетерогенную группу клональных заболеваний, при которых неопластическая трансформация наблюдается в мультилинейной стволовой клетке или в стволовой клетке с линейной дифференцировкой.

Поскольку мультипотентная стволовая клетка дает начало гранулоцитам, моноцитам, эритроцитам и мегакариоцитам, при ОМЛ возможно поражение всех или отдельных клеточных линий.

В целом неопластический клон прекращает дифференцировку на стадии бласта, что ведет к прогрессирующему накоплению бластов в костном мозге (КМ) с последующим их выходом в периферическую кровь (Рис. 1, 2).

Рис. 1. Схема кроветворения

Рис. 2. Мезенгиогенез. Мезенхимальная стволовая клетка (МСК)

ОМЛ составляют около 20% от всех лейкозов и диагностируются в любом возрасте, однако частота их возникновения увеличивается с возрастом, медиана возраста составляет 60-65 лет.

Заболеваемость составляет 2-3 человека на 100000 населения в год. Этиология острого миелоидного лейкоза неизвестна, однако причинными факторами могут быть: алкилирующие препараты, некоторые химические вещества, пестициды, рентгенконтрастные вещества, красители, миелотоксические агенты, ионизирующее излучение.

Дозы, превышающие 100 рад, оказывают дозо-зависимый эффект в отношении возникновения ОМЛ. Генетическая аномалия — трисомия Хр21 (синдром Дауна) вызывает повышенную частоту развития ОМЛ, хотя в большинстве случаев при этом синдроме развивается острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ).

Повышен риск развития ОМЛ при синдроме Блума, анемии Фанкони, атаксии-телеангиэктазии, нейрофиброматозе Реклингаузена и т.п. Гематологические нарушения — апластическая анемия, хронический миелопролиферативный синдром, миелодиспластические состояния, пароксизмальная ночная гемоглобинурия повышают риск развития острого миелоидного лейкоза.

Клинические проявления неспецифичны. Жалобы на общую слабость, недомогание, головокружение могут задолго предшествовать диагнозу. Нередко отмечается бледность кожных покровов, повышение температуры тела без наличия инфекции, довольно часто отмечается геморрагический синдром по петехиально-пятнистому типу, иногда кровотечения.

Оссалгии отмечаются у 20% больных. Гепатоспленомегалия не является диагностическим признаком ОМЛ, но отмечается у 50% больных. Лейкемиды кожи и инфильтрация десен обычно характерны для миеломоно- и монобластного варианта. Исходное поражение ЦНС встречается редко — при гиперлейкоцитозе и/или монобластном варианте ОМЛ.

Показатели периферической крови разнородные. В момент установления диагноза в мазке отмечается наличие бластов и зрелых форм гранулоцитарного ряда с отсутствием промежуточных форм («лейкемическое зияние»). Обычно выявляется анемия, тромбоцитопения. В миелограмме отмечается гиперклеточность с наличием более 20% бластных клеток, число мегакариоцитов снижено. Примерно у 30% больных первичным ОМЛ выявляются признаки дисплазии кроветворения.

Цитохимическими маркерами бластов гранулоцитарного ряда являются липиды, миелопероксидаза (МПО), ASD-хлорацетатэстераза (ASD-ХАЭ). Определение последнего фермента имеет небольшую диагностическую ценность вследствие невысокой ее активности. В диагностике М5а и М5в вариантов ОМЛ главную роль играет исследование неспецифической эстеразы (НЭ), подавляемой фторидом натрия (NaF), антилизоцима.

Применение иммунофенотипирования для диагностики острого миелоидного лейкоза позволяет определить линейность и/или этап дифференцировки бластов, начиная с уровня стволовых клеток-предшественников. Изучение кариотипа бластных клеток позволило выявить закономерные изменения, характерные для отдельных вариантов острых лейкозов.

При цитогенетическом исследовании у 70-80% больных ОМЛ можно выявить неслучайные приобретенные хромосомные аберрации. Некоторые из них, при которых образуется химерный сливной белок, могут служить маркером наличия опухолевого клона. Данные цитогенетического исследования используются для уточнения отдельных вариантов ОМЛ, определения прогноза заболевания, а также для контроля качества и эффективности проводимой терапии.

1.2 Этиология и патогенез

ОМЛ является следствием повреждения — мутации — в генетическом материале клоногенной кроветворной клетки. В результате этого происходит нарушение контроля за клеточным циклом, изменение процесса транскрипции и продукции ряда ключевых белков. Вследствие бесконтрольной пролиферации в отсутствие дифференцировки происходит накопление патологических клеток.

Тот факт, что патогенез острых лейкозов связан с генетическими поломками, довольно часто подтверждается обнаружением различных хромосомных аберраций (транслокаций, делеций, инверсий и т.д.). В большинстве случаев конкретная причина возникновения ОМЛ остается неизвестной. Однако существует несколько предрасполагающих факторов, которые значительно увеличивают риск развития этого заболевания.

Пожилой мужчина на приеме у врача

Четко доказанная взаимосвязь между ионизирующей радиацией при взрыве атомной бомбы, а также химио- и радиотерапией по поводу других опухолей с повышенным риском возникновения острых лейкозов заставила изучить другие возможные лейкемогенные факторы (низкие дозы радиации, химические вещества, курение, электромагнитные волны).

Доказано, что между курением и риском развития острого лейкоза существует дозовая зависимость, которая особенно очевидна для лиц старше 60 лет. Ряд исследователей предполагает, что около 20% ОМЛ являются следствием курения. Бензол при длительном воздействие на организм человека дает лейкемогенный эффект, но при небольших концентрациях этого вещества, с которыми чаще всего сталкиваются люди на производстве, не доказана взаимосвязь с повышенным риском возникновения ОМЛ.

При изучении постоянного воздействия малых доз радиации пока не получено доказательств в пользу увеличения частоты заболеваемости острыми лейкозами. Впервые взаимосвязь между предшествующей химиотерапией, лучевым лечением каких-либо других опухолевых заболеваний и увеличенным риском развития ОМЛ была отмечена у пациентов, излеченных от лимфогранулематоза.

Доказано, что не столько кумулятивная доза, сколько интенсивность дозового воздействия обусловливает повышение частоты заболеваемости ОМЛ. Риск развития вторичного ОМЛ наиболее высок в период от 2 до 9 лет после завершения предшествующей химиотерапии. В 85% случаев вторичные лейкозы возникают в сроки до 10 лет от окончания лечения [1, 2].

1.3 Эпидемиология

Считается, что ОМЛ заболевает в среднем 3—5 человек на 100 тыс. населения в год. При этом заболеваемость резко возрастает в возрасте старше 60 лет, и составляет 12—13 человек на 100 тыс. у людей в возрасте старше 80 лет. Медиана возраста этого заболевания составляет 65 лет. При численности населения 140 млн жителей РФ расчетный показатель заболеваемости (исходя из Европейский и Американских данных) должен составлять около 5 тыс. заболевших.

По результатам регистрационного исследования, выполненного Российской исследовательской группой по изучению ОЛ в ряде регионов РФ, медиана возраста диагностики ОМЛ составляет 53 года, что более чем на 10 лет меньше, чем в западных странах. Эти показатели свидетельствуют как о не достаточной диагностике ОМЛ у больных старшей возрастной группы, так и меньшей продолжительности жизни населения в нашей стране.

И хотя ОМЛ относят к орфанным заболеваниям, социальная значимость лечения этого самого грозного заболевания системы крови определяет необходимость организации адекватной специализированной помощи, предусматривающей взаимодействие многих медицинских дисциплин, совокупность клинических, лабораторных, инструментальных и научных исследований, преемственность стационарной и амбулаторной помощи [1, 2].

Какие шансы вылечиться от острого миелоидного лейкоза?

Вероятность вылечиться (врачи говорят в этом случае о прогнозе) от острого миелоидного лейкоза (ОМЛ) у детей и подростков за последние три десятилетия значительно выросла.

Этого удалось достичь благодаря современным подходам в диагностике (появились новые методы исследований), были введеные более интенсивные курсы комбинированной химиотерапии и всех заболевших детей стали лечить по единым стандартным протоколам. Сегодня цифры 5-летней выживаемости говорят, что от ОМЛ вылечивают около 70% детей и подростков (у специалистов принято отсчитывать 5 лет с момента постановки диагноза; если ребёнок прожил 5 лет и у него нет рецидива, он считается здоровым).

Но в то же время это значит, что около 30% заболевших детей вылечить не удаётся. Основная причина, почему их не удаётся вылечить, состоит в том, что даже когда лечение сначала проходит хорошо и даёт свои результаты, у многих детей всё равно болезнь возвращается, то есть появляются рецидивы. Такую ситуацию можно видеть примерно у одной трети всех заболевших детей.

Кроме того, также бывает так, что болезнь с самого начала вообще никак не реагирует на лечение, или ответ на лечение плохой. Это происходит примерно у 10% детей, то есть, как говорят врачи, у них после начала лечения не наступает ремиссия‎. В этом случае специалисты говорят о неэффектитвности терапии.

Если наступает рецидив, то шансы вылечиться принципиально ниже, чем у детей без рецидива. Шансы снижаются ещё больше, если рецидив наступает очень рано. «Очень рано» означает, что с того момента, когда ребёнок вышел в первую ремиссию и до момента, когда наступил рецидив, прошло менее одного года. Это же относится и к тем детям, у которых с самого начала не было ответа на лечение.

Сегодня у детей с рецидивом ОМЛ удаётся добиться хорошего результата лечения примерно у 40 % (специалисты говорят, что пятилетняя выживаемость составляет 40 %). Современные исследовательские протоколы [исследования оптимизации терапии‎] стремятся найти новые подходы в лечении, чтобы улучшить шансы на выздоровление в том числе и этих пациентов.

Необходимое замечание: когда мы называем проценты выздоровевших детей, это значит, что мы даём только точную статистику по этой форме рака у детей. Но никакая статистика не может предсказать, выздоровеет конкретный ребёнок, или нет. Любой лейкоз, даже если у ребёнка есть определённые благопритяные факторы, или наоборот, есть некоторые неблагоприятные факторы, может протекать абсолютно непредсказуемо.

1.4 Кодирование по МКБ 10

C92.0 Острый миелоидный лейкоз

Исключение: обострение хронического миелоидного лейкоза (C92.1)

C92.1 Хронический миелоидный лейкоз

C92.2 Подострый миелоидный лейкоз

C92.3 Миелоидная саркома (хлорома, гранулоцитарная саркома)

C92.4 Острый промиелоцитарный лейкоз

C92.5 Острый миеломоноцитарный лейкоз

C92.7 Другой миелоидный лейкоз

C92.9 Миелоидный лейкоз неуточненный

Классификация острых миелоидных лейкозов (ВОЗ, 2008)

Диагноз острого миелоидного лейкоза устанавливают при обнаружении в костном мозге 20% бластных клеток и более (детальнее – см. далее).

ОМЛ с устойчиво выявляемыми генетическими аномалиями

Повышенная температура тела

ОМЛ с t(8;21)(q22;q22); RUNX1-RUNX1T1

ОМЛ с inv(16)(p13.1q22) or t(16;16)(p13.1;q22); CBFB-MYH11

ОПЛ с t(15;17)(q22;q12); PML-RARA

ОМЛ с t(9;11)(p22;q23); MLLT3-MLL

ОМЛ с t(6;9)(p23;q34); DEK-NUP214

ОМЛ с inv(3)(q21q26.2) or t(3;3)(q21;q26.2); RPN1-EVI1

ОМЛ (мегакариобластный) с t(1;22)(p13;q13); RBM15-MKL1

Предварительная подкатегория: ОМЛ с нормальным кариотипом и мутированным геном NPM1

Предварительная подкатегория: ОМЛ с нормальным кариотипом и мутированным геном CEBPA

Магнитно-резонансная томография

ОМЛ с изменениями, связанными с миелодисплазией

Миелоидные неоплазии, связанные с предшествующей ХТ (исключенная категория)

ОМЛ, по-другому не специфицированные (NOS)

Острый миелобластный лейкоз с минимальной дифференцировкой

Острый миелобластный лейкоз без созревания

Острый миелобластный лейкоз с созреванием

Острый миеломонобластный лейкоз

Острый монобластный/моноцитарный лейкоз

Острый эритромиелоз

Острый мегакариобластный лейкоз

Острый лейкоз из базофилов

Острый панмиелоз с миелофиброзом (син.: острый миелофиброз; острый миелосклероз)

Миелоидная саркома (син.: экстрамедуллярная миелоидная опухоль; гранулоцитарная саркома; хлорома)

Миелоидные опухоли, связанные с синдромом Дауна

Транзиторный аномальный миелопоэз (син.: транзиторное МПЗ)

Миелоидный лейкоз, связанный с синдромом Дауна

Опухоль из плазмацитоидных дендритных клеток

Острые лейкозы неясной линии дифференцировки

Острый недифференцированный лейкоз

Острый лейкоз смешанного фенотипа с t(9;22)(q34;q11.2); BCR-ABL1

Острый лейкоз смешанного фенотипа с t(v;11q23); реарранжировка гена MLL

Острый лейкоз смешанного фенотипа, B/миелоидный, NOS

Острый лейкоз смешанного фенотипа, T/миелоидный, NOS

Предварительная подкатегория: лимфобластный лейкоз/лимфома из клеток натуральных киллеров?

Следует отметить, что BCR-ABL1-позитивный ОЛ может быть диагностирован как ОЛ смешанного фенотипа, но терапия больным с этим вариантом проводится по программам лечения BCR-ABL1-позитивного острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ).

«ОМЛ с t(8;21)(q22;q22); RUNX1-RUNX1T1»

«ОМЛ с inv(16)(p13.1q22) или t(16;16)(p13.1;q22); CBFB-MYH11» (при выявлении указанных хромосомных перестроек, несмотря на число бластных клеток в пунктате костного мозга, всегда устанавливают диагноз острого миелоидного лейкоза).

«ОПЛ с t(15;17)(q22;q12); PML-RARA»; транслокации RARA с другими партнерами выделяются в отдельные формы ОМЛ, например, ОМЛ с t(11;17)(q23;q12); ZBTB16-RARA; ОМЛ с t(11;17)(q13; q12); NUMA1-RARA; ОМЛ с t(5;17)(q35;q12); NPM1-RARA; ОМЛ с STAT5BRARA.

Ранее выделяемая категория «ОМЛ с аномалиями 11q23 (MLL)» была пересмотрена в категорию «ОМЛ с t(9;11)(p22;q23); MLLT3-MLL»; другие транслокации, отличающиеся от тех, что включают MLLT3, должны быть отдельно указаны в диагнозе, например ОМЛ с t(6;11)(q27;q23); MLLT4-MLL; ОМЛ с t(11;19)(q23;p13.3); MLLMLLT1; ОМЛ с t(11;19)(q23;p13.1); MLL-ELL; ОМЛ с t(10;11)(p12;q23); MLLT10- MLL

Были выделены три новых подгруппы: «ОМЛ с t(6;9)(p23;q34); DEK-NUP214», «ОМЛ с inv(3)(q21q26.2) or t(3;3)(q21; q26.2); RPN1-EVI1» и «ОМЛ (мегакариобластный) с t(1; 22)(p13;q13); RBM15-MKL1», редкий вариант ОЛ, наиболее часто диагностируемый у детей.

У больных ОМЛ с нормальным кариотипом были выделены две новые категории: «ОМЛ с мутированным геном NPM1 (нуклеофозмин (ядерный фосфопротеин B23, нуматрин))» и «ОМЛ с мутированным геном CEBPA (белок, связывающий энхансер CCAAT альфа (CCAAT/enhancer binding protein (C/EBP) alpha))». Накапливается все больше доказательств в пользу того, что эти мутации определяют нарушения дифференцировки гемопоэтических клеток, и относятся к так называемым мутациям 2-го класса.

Мутации в гене fms-связанной тирозинкиназы 3 (fms-related tyrosine kinase, FLT3) обнаруживаются при многих вариантах ОМЛ, и их относят к мутациями 1-го класса, т.е. к тем, которые определяют преимущество опухолевых клеток в пролиферации и/или выживании. ОМЛ с мутациями FLT3 не выделяется в отдельную категорию, однако, необходимо определять эти мутации, так как они имеют прогностическую значимость.

1) существует предшествующая история миелодиспластического синдрома (МДС) или иного миелопролиферативного заболевания (МПЗ);

а — комплексный кариотип (3 хромосомных аномалии и более);

б — несбалансрованные перестройки: -7 or del(7q); -5 or del(5q); i(17q) or t(17p); -13 or del(13q); del(11q); del(12p) or t(12p); del(9q); idic(X)(q13);

t(11;16)(q23;p13.3); t(3;21)(q26.2;q22.1); t(1;3)(p36.3; q21.1); t(2;11)(p21;q23); t(5;12)(q33;p12); t(5;7)(q33;q11.2); t(5;17)(q33;p13); t(5; 10)(q33;q21); t(3;5)(q25;q34).

3) мультилинейная дисплазия или, если 50% и более клеток в двух и более линиях клеточной дифференцировки имеют черты дисплазии;

4) отсутствуют «устойчиво выявляемые хромосомные аномалии»;

5) не проводилась ХТ по поводу другого заболевания.

ОМЛ, как другие миелоидные опухоли, возникшие вследствие ранее проводимой ХТ по поводу других заболеваний, в отдельную форму ОМЛ не выделяются.

Прогностические факторы

1-я группа – факторы, основанные на характеристиках пациента и состоянии его общего здоровья;

2-я группа – факторы, обусловленные биологическими характеристиками лейкемического клона;

Медсестра ставит капельницу

3-я группа, отмеченная в этой главе, является не объективным критерием, а субъективным, но исключительно принципиальным, фактором, особенно в условиях Российской Федерации.

Факторы прогноза, связанные с пациентом

Возраст является одним из универсальных, независимых и устойчивых факторов прогноза. Долгосрочные результаты лечения больных ОМЛ в возрасте старше 60 лет значительно хуже в сравнении с таковыми у больных моложе 60 лет.

Это обусловлено, как минимум, двумя причинами. Во-первых, увеличением с возрастом частоты неблагоприятных цитогенетических поломок: отмечается постепенное нарастание случаев с несбалансированными хромосомными аберрациями, с комплексным и моносомнным кариотипом. Одновременно с этим снижается частота обнаружения сбалансированных аберраций, включая такие благоприятные варианты как транслокации t(8;21), t(15;

17) и инверсия 16-й хромосомы inv(16). Не исключено, что данный феномен может быть обусловлен тем, что с возрастом увеличивается частота возникновения ОМЛ из предшествующего МДС. Другой признак, который определяет негативное влияние возраста на прогноз ОМЛ – присоединение сопутствующих заболеваний, наличие которых определяет значительное ухудшение общесоматического статуса по сравнению с молодыми больными при прочих равных условиях.

Факторы прогноза, связанные с заболеванием (ОМЛ)

Здоровое питание при болезни

Факторы, связанные с заболеванием и влияющие на результаты терапии, следует анализировать на всех этапах лечения. Это обусловлено тем, что лейкоз-ассоциированные факторы прогноза позволяют оценить объем опухолевой массы, чувствительность бластных клеток к цитостатическим препаратам, скорость элиминации лейкемических клеток и объем минимальной остаточной (резидуальной) болезни (МРБ).

Прежде всего, необходимо учитывать такие вполне доступные клинико-гематологические параметры, ассоциированные с неблагоприятным течением ОМЛ как лейкоцитоз выше 100 х 10^9/л, удлинение сроков от момента диагностики заболевания до начала терапии, персистировании бластных клеток в периферической крови ко времени завершения индукционного курса, недостижение полной ремиссии после первого индукционного курса.

Одним из важнейших факторов прогноза, сопряженных с ОМЛ, является кариотип лейкемических клеток. Исследование кариотипа необходимо проводить в обязательном порядке всем больным с подозрением на ОМЛ. Данные цитогенетического исследования позволяют верифицировать ОМЛ в случаях, когда принципиальным является не количество бластных клеток (меньше или больше 20%), а обнаружение характерных хромосомных аберраций.

Помимо этого на основании изучения кариотипа представляется возможным стратифицировать больных ОМЛ на 3 основные группы: благоприятного, промежуточного и неблагоприятного прогноза (табл.1). Подразделение больных ОМЛ на эти группы целесообразно с точки зрения выбора тактики постремиссионной терапии: применение цитарабина в высоких дозах, использование трансплантации аллогенных стволовых гемопоэтических клеток.

Следует отметить, что у половины больных ОМЛ определяется нормальный кариотип лейкемических клеток. Это может служить основанием в ряде случаев для проведения FISH-исследования или молекулярно-генетических исследований с целью поиска отдельных химерных генов, ассоциированных с определенным клинико-гематологическим фенотипом ОМЛ и прогнозом: RUNX1-RUNX1T1 (t(8;21)), CBFB-MYH11 (inv16), PML-RARa (t(15;17)), MLLT3-MLL (t(9;11)), DEK-NUP214 и ряда других.

Вместе с тем, необходимым является и поиск у больных ОМЛ с нормальным кариотипом мутаций отдельных генов с установленным прогностическим потенциалом. Молекулярно-генетическая стратификация больных ОМЛ на группы риска представлена в табл. 1.

gemob_rr2.jpg

Факторы прогноза, связанные с неадекватной ХТ

В Российской Федерации, к сожалению, существует такой фактор неблагоприятного прогноза как неадекватное цитостатическое воздействие в период индукции/консолидации (уменьшение расчетных доз цитостатических препаратов и значительное удлинение интервалов между курсами), или неадекватная предлеченность.

Еще в начале 1970-х годов, на первых этапах становления ХТ ОМЛ американскими исследователями было доказано, что эффективность программы “5 2” статистически значимо хуже, чем программы “7 3”. Более 20 лет назад в Российских исследованиях было продемонстрировано, что уменьшение доз антрациклиновых антибиотиков и цитарабина в классической программе “7 3” приводит к существенному ухудшению показателей общей и безрецидивной выживаемости.

  • ОМЛ с t(8;21)(q22;q22); RUNX1-RUNX1T1
  • ОМЛ с inv(16)(p13,1q22) или t(16;16)(p13,1;q22); CBF-MYH11 острый промиелоцитарный лейкоз с t(15;17)(q22;q12); PML-RARA
  • ОМЛ с t(9;11)(p22;q23); MLLT3-MLL
  • ОМЛ с t(6;9)(p23;q34J; DEK-NUP214
  • острые миелоидные лейкозы с inv(3)(q21q26.2) или t(3;3)(q21;q26.2); RPN1-EVI1 острый (мегакариобластный) лейкоз с t(1;22)(p13;q13); RBMT15-MKL1
  • условная подгруппа: ОМЛ с мутацией гена NPM1
  • условная подгруппа: ОМЛ с мутацией гена СЕВРА
  • ОМЛ с минимальной дифференцировкой
  • ОМЛ без созревания
  • острые миелоидные лейкозы с созреванием
  • острый миеломоноцитарный лейкоз
  • острый монобластный/моноцитарный лейкоз
  • острый эритролейкоз
  • острый мегакариобластный лейкоз
  • острый базофильный лейкоз
  • острый панмиелоз с миелофиброзом

Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций

В основном они связаны с замещением нормальной гемопоэтической ткани опухолевыми клетками (анемия, тромбоцитопения, гранулоцитопения), инфильтрацией ими различных органов и продукцией различных цитокинов. Дебют ОМЛ может быть острым cо значительным повышением температуры тела, резкой слабостью, интоксикацией, кровоточивостью, тяжелыми инфекциями.

При объективном обследовании может не наблюдаться никаких симптомов. Но довольно часто выявляется увеличение периферических лимфатических узлов, печени, селезенки (что наиболее характерно для моно- и миеломонобластном лейкозе), гиперплазия десен (при миеломоно- и монобластных вариантах), инфильтрация кожи (миеломоно- и монобластных вариантах), геморрагический синдром различной степени тяжести — от петехиальных высыпаний до тяжелых кровотечений, боли в костях, артралгии, неврологическая симптоматика (менингеальные знаки — головная боль, ригидность затылочных мышц, симптом Кернига, парез лицевого, глазодвигательного и других нервов, парезы нижних конечностей и т.д.).

В анализах крови могут быть неспецифические изменения: трехростковая цитопения, или анемия, или только лейкопения или лейкоцитоз, или тромбоцитопения. Бластные клетки могут не определяться в анализе периферической крови и, наоборот, составлять 90-95% всех лейкоцитов. Количество лейкоцитов также варьирует от менее 1,0 до 200-300х109/л. Примерно в 15% случаев в дебюте заболевания определяется более 100х109/л.

Дифференциальная диагностика ОМЛ проста, поскольку, если есть его морфологическое подтверждение (бластные клетки в пунктате или в периферической крови), диагноз очевиден. Трудности возникают на первых этапах — при анализе мазков периферической крови, когда бластных клеток нет. Увеличение числа лейкоцитов со сдвигом формулы влево при различных инфекционных процессах может вызывать сомнения в диагнозе ОЛ, но в таких случаях никогда не обнаруживаются типичные бластные клетки.

Увеличение числа лейкоцитов при тяжелых инфекциях, сепсисе (например, менингококковом) может сопровождаться снижением числа тромбоцитов, анемией, геморрагическим синдромом, тем не менее, никогда не выявляются характерные бластные клетки. Нередко требуется дифференциальная диагностика с инфекционным мононуклеозом и некоторыми другими вирусными инфекциями, тем более, что клиническая симптоматика (повышение температуры тела, боли в горле, увеличение лимфатических узлов, печени, селезенки) может напоминать таковую при ОЛ.

Следует также дифференцировать ОМЛ с бластным кризом хронического миелолейкоза (присутствие филадельфийской хромосомы не всегда помогает, так как этот маркер может обнаруживаться и при острых лейкозах, возникших de novo). Но это не принципиально, так как и в том и другом случае показана агрессивная химиотерапия.

Особого внимания заслуживают внекостномозговые проявления ОЛ, особенно нейролейкемия, которая может определяться и в момент диагностики ОЛ. Возникновение нейролейкемии обусловлено метастазированием лейкозных клеток в паутинную и мягкую мозговые оболочки головного и спинного мозга. В ряде случаев наблюдается лейкозная инфильтрация периферических нервов с разнообразными двигательными и чувствительными нарушениями, или обнаруживается очаговое поражение вещества головного мозга.

gemob_tt.jpg

Нейролейкемия характеризуется менингеальным и гипертензивным синдромом: отмечается постоянная головная боль, возможна рвота, вялость, выявляется отек дисков зрительных нервов, может быть нистагм, косоглазие, другие признаки поражения черепно-мозговых нервов, выявляется ригидность затылочных мышц, симптом Кернига.

При ОМЛ нейролейкемия довольно редка в дебюте болезни, тем не менее встречается при миеломоно- и монобластных вариантах, особенно при тех формах лейкозов, когда обнаруживают поломку 16 хромосомы – inv(16) (у 30% таких больных при отсутствии профилактики возникает нейролейкемия). При ОМЛ к экстрамедуллярным относят поражения кожи (лейкемиды — чаще всего это багрово-синюшные уплотнения, узелки в коже), сетчатки, десен, яичек, яичников.

Целевая аудитория клинических рекомендаций:

  1. Специалисты гематологи;

  2. Специалисты онкологи;

  3. Специалисты терапевты;

  4. Специалисты акушеры-гинекологи;

  5. Специалисты анестезиологи-реаниматологи;

  6. Клинические фармакологи;

  7. Студенты медицинских ВУЗов.

Методология сбора доказательств

Российская исследовательская группа по изучению ОЛ с 1992 г. провела 4 рандомизированных клинических исследования у больных ОМЛ в возрасте от 16 до 60 лет, и одно пилотное исследование по лечению ОМЛ у больных старше 60 лет, в которых принимали участие гематологические центры из более, чем 30 городов России.

gemob_tt1.jpg

Таким образом, итоги этих исследований и опыт по внедрению программной терапии ОМЛ в регионах РФ, а также заключения Европейских и Американских экспертных групп, были положены в основу настоящих рекомендаций.

Методы, использованные для сбора/селекции доказательств:

  • поиск публикаций в специализированных периодических печатных изданиях с импакт-фактором более 0,3;

  • поиск в электронных базах данных.

Методы, использованные для анализа доказательств:

  • обзоры опубликованных мета-анализов;

  • систематические обзоры с таблицами доказательств.

Методы, использованные для определения качества и силы доказательств:

  • консенсус экспертов;

  • оценка уровня доказательности (табл.14).

Методология разработки рекомендаций

При отборе публикаций, как источников доказательств, использованная в каждом исследовании методология изучалась для того, чтобы убедиться в соответствии ее принципам доказательной медицины. Результат изучения влиял на уровень доказательности, присваиваемый публикации, что в свою очередь влияет на силу, вытекающих из нее рекомендаций.

Методологическое изучение фокусировалось на особенностях дизайна исследования, которые оказывали существенное влияние на качество результатов и выводов.

С целью исключения влияния субъективных факторов каждое исследование оценивалось независимо, как минимум двумя независимыми членами авторского коллектива. Различия в оценке обсуждались на совещаниях рабочей группы авторского коллектива данных рекомендаций.

На основании анализа доказательств последовательно были разработаны разделы клинических рекомендаций с оценкой силы в соответствии с рейтинговой схемой рекомендаций.

Методы, использованные для формулирования рекомендаций:

  • консенсус экспертов;

  • оценка значимости рекомендаций в соответствии с уровнем доказательности (см. табл. 1).

Доброкачественная практика рекомендаций основывается на квалификации и клиническом опыте авторского коллектива.

Острая миелоидная лейкемия

Методология валидизации рекомендаций

внутренняя экспертная оценка;

внешняя экспертная оценка.

Уровни доказательств.

Уровень А. Доказательства основаны на данных многих рандомизированных клинических исследований или мета-анализов, систематических обзорах.

Уровень В. Доказательства основаны на данных одного рандомизированного клинического исследования или многих нерандомизированных исследований.

Уровень С. Согласованные мнения экспертов и (или) немногочисленные исследования, ретроспективные исследования, регистры.

Уровень D. Мнение экспертов.

Самый высокий уровень рекомендаций – А.

Таблица П1 Достоверность доказательств

Достоверность

рекомендаций

Уровень

достоверности

Мероприятие

A

1а

Систематический обзор РКИ

1b

РКИ

B

Систематический обзор когортных исследований

2b

Когортное исследование

За

Систематический обзор «случай-контроль» исследований

3b

Исследование «случай-контроль»

C

4

Серия случаев

D

5

Мнение экспертов

2.1 Жалобы и анамнез

Нейтропения – бактериальные инфекции, проявляющиеся как правило лихорадкой;

Анемия – слабость, утомляемость. Общая слабость присутствует у большинства пациентов и может наблюдаться за несколько месяцев до установления диагноза;

Тромбоцитопения – геморрагический синдром в виде петехий, кровоточивости десен, рецидивирующих носовых кровотечений, гиперполименорреи.

В некоторых случаях могут наблюдаться оссалгии, В-симптомы (лихорадка, снижение массы тела, выраженная потливость).

В ряде случаев у пациентов в течение нескольких месяцев до обращения может наблюдаться немотивированная слабость.

Острая миелоидная лейкемия

При остром миеломонобластном лейкозе и остром монобластном лейкозе характерна гиперплазия десен и пациенты могут первоначально обращаться к стоматологу.

  • Рекомендовано при ОМЛ тщательный сбор анамнеза заболевания с уточнением терапии, которая проводилась в связи с данным заболеванием и ранее по поводу других заболеваний, а также подробное описание жалоб больного.

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2а) [2].

2.2 Физикальное обследование

  • Рекомендуется при осмотре больного ОМЛ включает измерение роста и массы тела, температуры тела; оценку состояния кожных покровов, костно-суставной системы; выявление признаков геморрагического синдрома; наличие гепатоспленомегалии, лимфоаденопатии; наличие признаков дисфункции сердца, легких, печени, органов эндокринной системы [2].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2а)

2.5 Иная диагностика

  • Рекомендуется выполнение определение статуса больного (по шкалам ECOG/WHO), оценка коморбидности [1, 4].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2a).

  • Рекомендуется выполнение женщинам репродуктивного возраста теста на беременность [1, 4].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2b).

  • Рекомендуется выполнение HLA-типирование больного и сиблингов с целью поиска потенциального донора костного мозга [1, 4, 6].

  • Рекомендуется консультация невропатолога [1].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 2).

  • Рекомендуется консультация окулиста [1].

  • Рекомендуется консультация отоларинголога [1].

  • Рекомендуется консультация гинеколога [1].

В дальнейшем контрольные обследования больного (общий анализ периферической крови, биохимическое исследование крови, общий анализ мочи) проводится 1 раз в неделю или по необходимости.

leyk_t9.jpg

На фоне постремиссионной терапии рекомендовано повторять пункции костного мозга перед каждым курсов ХТ предусмотренным протоколом. После окончания терапии желательно выполнять пункции костного мозга 1 раз в 3 месяца в течение первого года. Большинство рецидивов происходят в течение 1—3 лет после окончания терапии.

Лечение

Эффективность ХТ острых лейкозов зависит от двух ключевых факторов – специфичности цитостатического воздействия и адекватности сопроводительного лечения. Конечно, биологические особенности лейкемического клона – цитогенетические аномалии, молекулярные маркеры, кинетические свойства опухолевых клеток, их химиочувствительность – определяют в рамках современной ХТ прогноз заболевания, но только при условии соблюдения основного принципа лечения ОЛ – максимум эффективности (за счет специфичности и адекватности воздействия) при минимуме токсичности (за счет грамотной сопроводительной терапии).

Долгосрочные результаты лечения ОМЛ взрослых в течение последних 20 лет, несмотря на совершенствование терапии выхаживания и использования ряда новых препаратов, принципиально не изменились. В среднем 5-летняя общая выживаемость больных в возрасте до 60 лет по данным больших кооперативных исследовательских групп составляет 35-50%, варьируя от 10 до 90% в зависимости от молекулярно-генетических особенностей лейкемии.

Доля летальных исходов, связанных с лечением, у этих больных составляет 7-18%. В лечении пожилых больных долгосрочные результаты не претерпели практически никаких изменений в течение 3 последних десятилетий, и 5-летняя выживаемость не превышает 10-12%. Именно ОМЛ является той областью клинической гематологии, в которой продолжаются интенсивные как клинические, так и лабораторные исследования, направленные на хоть какой-то положительный сдвиг в устоявшихся долгосрочных результатах [1-5].

Международные эксперты настоятельно советуют включать больных в клинические исследования и сохранять биологические образцы для возможности их сопоставления в дальнейшем с полученными результатами терапии и установления корреляции между лабораторными данными и исходом заболевания. Использование принципов «доказательной» медицины в такой области как гематология является необходимым, поскольку, пожалуй, ни в какой другой области медицинских знаний не приходится постоянно сталкиваться с критическими ситуациями и принятием критических решений [1-5].

В 2010 г. были опубликованы Рекомендации европейских экспертов по диагностике и лечению ОМЛ [4]. В течение десятка лет в США разрабатываются и постоянно обновляются рекомендации, так называемой Национальной общественной противораковой сети (NCCN) [5]. В последние годы был достигнут значительный прогресс в понимании молекулярно-генетической и эпигенетической основы развития ОМЛ, что позволило определить новые диагностические и прогностические маркеры заболевания.

При всех ОЛ существует несколько основных этапов терапии — индукция ремиссии (табл. 5), консолидация (табл. 6), поддерживающая терапия (табл. 7) и профилактика нейролейкемии для некоторых вариантов ОЛ [1, 2]. После стандартной индукционной терапии (7 3) или терапии аналогичной интенсивности, оценка ответа обычно осуществляется на 21—28-й день после начала терапии либо на момент восстановления показателей периферической крови.

Время может варьировать в зависимости от протоколов. Если полная ремиссия после двух курсов индукции не достигнута, то констатируется первичная резистентность, и больным проводят терапию по программам лечения рефрактерных форм лейкемии. Сразу же необходимо подчеркнуть, что недостижение полной ремиссии после первого индукционного курса является достоверным фактором плохого долгосрочного прогноза ОМЛ, поэтому уже сразу после первого курса (при условии адекватности доз и длительности цитостатического воздействия) больные должны рассматриваться в качестве потенциальных кандидатов для выполнения трансплантации аллогенного костного мозга [1, 4].

Группа Российских экспертов полагает, алло-ТКМ показана всем больных ОМЛ в первой полной ремиссии в возрасте моложе 60 лет, кому не выполнены молекулярно-генетические исследования, естественно, с учетом трансплантационных рисков и коморбидностей. Если цитогенетические и молекулярные исследования были выполнены, то показания к выполнению алло-ТКМ в первой полной ремиссии ОМЛ рассматриваются в рамках международных критериев (табл. 8).

leyk_t10.jpg

Принципы лечения ОМЛ и протоколы определяются возрастом больного.

  • Рекомендуется начинать индукционная терапия сразу после того, как все диагностические мероприятия будут завершены [1-4].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1а).

  • Не рекомендуется начинать немедленно проведение адекватной цитостатической терапии при:

1) тяжелая застойная сердечная недостаточность (фракция выброса менее 50%), нестабильная стенокардия, грубые нарушения ритма и проводимости с нестабильностью гемодинамики, острый инфаркт миокарда (анамнез менее 1 месяца);

2) почечная недостаточность (показатель сывороточного креатинина более 0,2 ммоль/л (или более 200 мг/мкл); за исключением случаев, обусловленных лейкемической инфильтрацией почек);

3) печеночная недостаточность (за исключением случаев, обусловленных лейкемической инфильтрацией органа), острый вирусный гепатит В или С;

4) тяжелая пневмония (дыхательная недостаточность — одышка более 30 дыхательных движений в мин, артериальная гипоксемия менее 80 mm Hg, при этом, следует иметь в виду, что если в течение 2-3 дней не удается стабилизировать состояние больного, курс ХТ должен быть начат, поскольку нередко диагностируется исходное поражение легочной ткани лейкемическими клетками, и без специфической терапии шансы на излечение пневмонии чрезвычайно малы);

5) сепсис (при нестабильности гемодинамики); только высокая лихорадка без характерных признаков сепсиса не может служить поводом к отсрочке ХТ);

6) угрожающие жизни кровотечения (желудочно-кишечный тракт, профузное маточное, кровоизлияние в головной мозг);

7) тяжелые психические нарушения (бред, тяжелый депрессивный синдром и другие проявления продуктивной симптоматики);

8) физическая несостоятельность, требующая постоянного ухода, кахексия (показатель общего белка ниже 35 г/л);

9) декомпенсированный сахарный диабет (сахар крови выше 15 ммоль/л);

10) неконтролируемое течение сопутствующего онкологического заболевания [1].

Выделяют три основных «технологии» лечения ОМЛ у пожилых больных. Первый подход – это интенсивная ХТ, подобная таковой у молодых, представляющая собой в большинстве случаев сочетание цитарабина с антрациклинами и направленную на достижение ПР. Алло-ТГСК является оптимальной постремиссионной опцией в рамках этой концепции.

Второй подход – это низкоинтенсивная терапия, в частности применение низкодозного цитарабина, эффективность которого, по крайней мере, у больных в возрасте 70 лет и старше, можно повысить с помощью пролонгированного использования в течение 28 дней, и гипометилирующих агентов (азацитидин, децитабин).

  • Рекомендуется больных ОМЛ в возрасте 60-75 лет рассматривать в качестве кандидатов на выполнение стандартных программ интенсивного лечения («7 3») [1, 2, 4, 5].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2b).

Гиперлейкоцитоз

Гиперлейкоцитозом обычно считается число лейкоцитов более 100 х 10^9/л, и это состояние закономерно связано с увеличением показателя смертности в индукции из-за геморрагических осложнений, синдрома лизиса опухоли и инфекционных осложнений [1, 2].

  • Рекомендуется при диагностике ОМЛ с гиперлейкоцитозом назначение гидроксимочевины в дозе от 50 до 100 мг/кг в день(не более 3-х дней) и, при снижении лейкоцитов до 50 х 10^9/л, начинать курса ХТ. Если число лейкоцитов в крови не уменьшается в течение 2 дней, то рекомендуется начать ХТ без дальнейшего приема гидроксимочевины [1].

leyk_t11.jpg

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 3).

При выборе определённого метода лечения для данной болезни, необходимо учитывать стадию её развития. Если заболевание выявлено на раннем этапе, то пациенту обычно назначают общеукрепляющие препараты и сбалансированное питание, богатое витаминами.

Основной и наиболее эффективный способ лечения – медикаментозная терапия. Для лечения используют цитостатики, действие которых направлено на остановку роста опухолевых клеток. Также активно используется лучевая терапия, пересадка костного мозга и переливание крови.

Большинство способов лечения данной болезни вызывают довольно тяжёлые побочные эффекты:

  • воспаление слизистой оболочки ЖКТ;
  • постоянная тошнота и рвота;
  • выпадение волос.

Для лечения заболевания и продления жизни пациента используют следующие химиотерапевтические препараты:

  • «Миелобромол»;
  • «Аллопурин»;
  • «Миелосан».

Выбор медикаментов напрямую зависит от стадии недуга, а также от индивидуальных особенностей пациента. Все препараты назначаются строго лечащим врачом! Самостоятельно корректировать дозу строго запрещено!

К полному выздоровлению может привести только трансплантация костного мозга. Но в таком случае стволовые клетки пациента и донора должны быть на 100% идентичны.

Основное лечение острого миелоидного лейкоза – полихимиотерапия.

leyk_t12.jpg

Могут применяться переливание компонентов крови, антибиотикотерапия, трансплантация костного мозга.

Полихимиотерапия

Химиотерапия включает следующие этапы:

  • активации ремиссии;
  • укрепления стадии ремиссии;
  • профилактических мер со стороны нервной системы;
  • поддержания достигнутой ремиссии.

Этап активации ремиссии производится по схемам «7 3» или «5 2». В схемах используются различные комбинации препаратов. Повторяются порядка трёх раз до достижения неполной ремиссии.

При профилактике используют глюкокортикостероидные препараты, цитостатики, которые вводят в подоболочечное пространство спинного мозга.

Понравилась статья? Поделиться с друзьями:
Медицинский справочник
Adblock detector